AbMole丨Zoledronic acid：含氮双膦酸类化合物在骨代谢与矿化研究中的应用

骨组织中羟基磷灰石晶体的溶解与沉积处于动态平衡而破骨细胞介导的骨吸收过度活跃是骨质疏松等疾病的病理基础。Zoledronic acidZometaAbMoleM2329作为第三代含氮双膦酸类化合物其对骨矿化羟基磷灰石具有极高的亲和力静脉给药后可迅速靶向骨吸收活跃部位并被破骨细胞内吞[1]。进入细胞后Zoledronic acidCAS No.118072-93-8能抑制法尼基焦磷酸合酶FPPS阻断甲羟戊酸途径影响小GTP酶如Rho、Rac、Rab的异戊二烯化修饰从而破坏破骨细胞的细胞骨架形成和皱褶缘功能最终诱导破骨细胞凋亡[1]。与早期双膦酸类药物相比Zoledronic acidZoledronate的含氮侧链使其对FPPS的抑制效力提高了约1000倍成为目前活性最强的双膦酸类化合物之一。在细胞实验中Zoledronic acidZometa对破骨细胞的抑制作用呈现显著的时间-浓度依赖性Zoledronic acid在兔破骨细胞中0.1 μM处理24小时即可降低骨吸收陷窝面积1 μM处理48小时可诱导超过80%的细胞凋亡在成骨细胞MC3T3-E1中1-10 μM的Zoledronic acid可促进成骨分化标志物ALP和OCN的表达但高浓度50 μM则产生细胞毒性[2]。有趣的是Zoledronic acidCAS No.118072-93-8对肿瘤骨转移的研究也颇具价值——在乳腺癌MDA-MB-231细胞中10-50 μM可抑制细胞增殖并诱导细胞凋亡同时降低MMP-2和MMP-9的表达在前列腺癌细胞中类似浓度可抑制细胞迁移和侵袭能力[3]。在动物实验层面Zoledronic acidZometa在大鼠骨质疏松模型中通过单次皮下注射0.1 mg/kg即可在6个月内维持骨密度增加在小鼠肿瘤骨转移模型中每周静脉注射0.1 mg/kg可减少溶骨性病灶数量和肿瘤负荷在兔颅骨缺损模型中局部植入负载Zoledronic acid的支架可促进新骨形成并抑制纤维组织生成[4]。参考文献及鸣谢[1] Green, J. R. Antitumor effects of bisphosphonates. Cancer 2003, 97 (3), 840-847.[2] Rogers, M. J.; Gordon, S.; Benford, H. L.; et al. Cellular and molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Cancer 2000, 88 (12), 2961-2978.[3] Boissier, S.; Ferreras, M.; Peyruchaud, O.; et al. Bisphosphonates inhibit breast and prostate carcinoma cell invasion, an early event in the formation of bone metastases. Cancer Research 2000, 60 (11), 2949-2954.[4] Dunford, J. E.; Thompson, K.; Coxon, F. P.; et al. Structure-activity relationships for inhibition of farnesyl diphosphate synthase in vitro and inhibition of bone resorption in vivo by nitrogen-containing bisphosphonates. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2001, 296 (2), 235-242.