近年来GLP-1R及其相关靶点因其治疗机制创新、疗效显著、市场前景广阔而备受关注可谓是“风光无两名利双收”。日前2024年拉斯克奖授予Joel Habener、Svetlana Mojsov和Lotte Bjerre Knudsen三位科学家以表彰他们在GLP-1受体激动剂发现和开发中的贡献。胰高血糖素样肽-1GLP-1在调节血糖水平、脂质代谢及其他生物学功能中具有不可或缺的作用。GLP-1与其受体GLP-1R特异性相互作用。​GLP-1R是具有7次跨膜的膜蛋白广泛分布在胰腺、大脑、心脏、肺等组织被GLP-1或GLP-1RA激活后发挥调节血糖功能还兼有延缓胃排空和控制食欲的效果。众所周知跨膜蛋白难表达难纯化需要特殊的表达平台。义翘神州已成功搭建三大技术平台VLP平台、去垢剂技术平台和Nanodisc技术平台成功表达GLP-1R跨膜蛋白助力药物研发和机制研究。上海交通大学高俊杰团队在STTT的综述文章中对GLP-1及其受体激动剂研究关键事件和文章进行汇总分析。GLP-1及其受体激动剂研究进展图片源自doi: 10.1038/s41392-024-01931-z从图中可以看出GLP-1及其受体激动剂研究文章数量和临床试验数量在不断上升。GLP-1R正在卷出新高度不仅仅在交易更多的是创新。首先是半衰期方面的“内卷”。天然GLP-1被发现时半衰期仅有2分钟左右难以用于药物开发因此开发GLP-1受体激动剂首要任务便是延长半衰期。·2005年首款短效GLP-1RA艾塞那肽Exenatide上市半衰期约2.4小时需要每天注射两次。·2009年首款长效GLP-1RA利拉鲁肽Liraglutide上市半衰期达到11-13小时需每天注射一次。·2014年和2017年度拉糖肽Dulaglutide礼来和司美格鲁肽Semaglutide诺和诺德相继获批上市半衰期超过100小时仅需一周注射一次。至此礼来和诺和诺德GLP-1RA“双雄争霸”的格局形成。无论从减重效率、给药方式还是给药周期都已经卷到“天际”了于是研究人员开辟新的路径联合给药、双靶点、多靶点正在成为热门和突围方向。·2022年双靶点GLP-1/GIP替尔泊肽Tirzepatide礼来获批上市拉开双靶点的序幕。目前GLP-1R、GIPR、GCGR双靶点或三靶点研究正在如火如荼进行中。总之GLP-1R在调节血糖平衡、脂肪代谢、食物摄入等过程中具有关键调节作用葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体GIPR、胰高血糖素受体GCGR在这些代谢过程中同样扮演重要角色。GIPR促进胰岛素分泌并影响脂肪沉积从而影响能量平衡。GCGR促进糖原分解和葡萄糖生成从而维持血糖水平。GLP-1R、GIPR、GCGR同属于跨膜蛋白。膜蛋白存在表达量低、体外溶解性差、纯化不稳定、难保持天然构象等问题对相关药物开发带来极大挑战。义翘神州成功搭建VLP、去污剂、Nanodisc三大技术平台成功开发GLP-1R、GCGR跨膜蛋白。✦跨膜蛋白部分义翘神州GLP-1R、GCGR跨膜蛋白产品货号分子表达平台活性30122-HNAHGCGRVLPActive13944-H84HGLP1RVLPActive13944-H88H-NAGLP1RNanodiscActive义翘神州GLP-1R、GIPR、GCGR重组蛋白均由人源细胞HEK 293表达经过ELISA、SPR或BLI验证具有高纯度、高活性、高批间一致性的优势适用于动物免疫、抗体筛选、候选药物功能验证等应用。重组膜蛋白解决了表达量低、天然构象难获得的难题全面支持膜蛋白在药物开发中的应用。免责声明义翘神州内容团队仅是分享和解读公开的研究论文及其发现专注于介绍全球生物医药研究新进展。本文仅作信息交流用文中观点不代表义翘神州立场。随着对疾病机制研究的深入新的实验结果或结论可能会修改或推翻文中的描述还请大家理解。本文不属于治疗方案推荐如需获得治疗方案指导请前往正规医院就诊。【参考文献】Zhikai Zheng, et al. Glucagon-like peptide-1 receptor: mechanisms and advances in Therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2024. https://doi.org/10.1038/s41392-024-01931-z